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肺高血压(pulmonary hypertension，PH)是一种由多种病因引起，以肺血管受累，肺循环阻力进行性升高，并导致右心功能逐渐受累并衰竭的恶性疾病[1]。据报道，英国PH的发病率约为97/10万，而美国PH的病死率为0.45～1.23/10万。目前全世界范围内大部分临床注册研究及报道多集中在肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PAH),即第1大类PH，很少有包含PH整体5大类的真实世界研究。2007年荆志成教授首次发表了有关中国PAH患者流行病学资料的回顾性研究[2]。尽管过去10年中PH的诊疗和管理有一定的进步和发展，但是中国西南地区PH诊治情况目前尚无报道，重庆作为中国西南地区唯一直辖市，经济水平和一线城市有差距，PH作为预后极差的恶性心血管病，患者的营养状况较差；靶向治疗药物昂贵，也给社会、家庭和个人带来经济压力。本研究旨在分析PH患者的临床特点、诊疗现状、经济和营养状况，以及与预后的关系，现报道如下。1 资料与方法1.1一般资料 选取2015年8月1日至2018年1月31日就诊于本院门诊及住院的500例患者，采用超声心动图初筛静息状态肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)≥40 mm Hg，191例患者符合标准，再对其进行右心导管检查，其静息状态下平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mm Hg的126例确诊为PH患者作为PH组，65例mPAP<25 mm Hg的患者作为非PH组。根据2015欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会(ESC/ERS)最新指南的推荐，所有PH患者均进行PH风险评估，分为低风险、中等风险和高风险[1]。排除标准：(1)年龄小于18岁；(2)认知障碍，无法配合问卷及调查；(3)拒绝椒椒?.2.1研究设计 患者自愿接受问卷并签署知情同意书，采集资料包括(1)一般资料：性别、年龄、职业、最高学历、居住地、出生年月日、家族史、个人史、实验室检查、超声心动图、右心导管、6 min步行距离检查(6-minute walking distances，6-MWD)、心电图、胸片、肺功能、CT肺动脉造影、肺血管造影和肺通气灌注扫描、临床诊断和治疗；(2)社会经济状况：月收入水平、每月药物费用、每年住院治疗费用、每年治疗交通费用等。将所有患者分为高收入组和低收入组，划分标准为2016年重庆市政府报告的重庆市人民人均月收入1 836.17元[3]，超过该标准为高收入组，反之为低收入组；营养状况通过2002营养风险筛查表评估，分为无风险(=0分)，轻度营养风险(=1分)，中等营养风险(=2分)，重度营养风险(≥3分)随访 每3个月随访1次，随访截止日期为2018年1月31日，随访内容包括复诊资料，不良事件(包括心力衰竭加重、肺部感染、咯血、因PH或心力衰竭再次入院等)，终点事件，随访终点为全因死亡包括PH、心力衰竭、呼吸衰酵臣蒲Т?采用SPSS24.0软件进行数据分析，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；非正态分布、方差不齐的计量资料以中位数表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以频数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。相关性采用二分类Logistic回归分析，用Kaplan-Meier法计算生存率，采用Cox生存分析评估生存率和相关因素之间的关系，以P<0.05为差异有统计学意义。2 结 果2.1两组间一般资料比较 PH组和非PH组的年龄、居住地、BMI、平均营养风险评分、WHO功能分级、6-MWD、并发症、心脏扩大、NT-proBNP、总胆红素、清蛋白、尿酸、死亡事件和生存时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，PH组比非PH组一般情况更差，但教育程度、工作状态及收入水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)两组超声心动图和右心导管检查 PH组超声心动图普遍有心脏结构及功能改变，血流动力学指标大多已严重受损，mPAP和肺血管阻力均显著升高，见表1。根据指南诊断标准，62例(49.21%)患者诊断为第1大类PH即PAH，20例(15.87%)为第2大类左心疾病相关PH，19例 (15.08%)为第3大类肺部疾病和(或)低氧所致PH，22例(17.46%)为第4大类慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)和其他肺动脉阻塞性疾病，3例(2.38%)为第5大类未明和(或)多因素所致PH。原发疾病方面，最常见的是先天性心脏病(30例，23.81%)，其次为肺栓塞(22例，17.46%)、左心疾病相关PH(15例，11.90%)和结缔组织病相关PH(15例，11.90%)。高风险患者占比最大(76例，60.32%)经济和营养情况 影响服用PH靶向药物的因素包括：经济困难(80.95%)、自行停药(9.52%)、购买药物不方便(7.14%)、旅行或外出(2.38%)。PH患者的平均收入为(2 546.67±2 255.75)元，每月药物花费为(2 517.91±1 153.88)元，重庆目前医保目录尚未纳入PH靶向药物，患者均需自费购买，如服用西地那非(20 mg，每天3次)每月约2 856元，联用他达那非(20 mg，每天1次)和安立生坦(5 mg，每天1次)每月约6 760元。此外，患者每年住院治疗的平均花费为(9 980.40±5 697.22)元，交通平均花费为(591.)元。药物、住院治疗及交通都给患者带来经济压力，同时也加重了家庭负担，调查显示52.9%患者的诊疗费用来自于自己和配偶、25.0%来自于父母、22.1%来自于子女资助。高收入组和低收入组的年龄、教育程度和右心室大小比较，差异有统计学意义(P<0.05)。不同营养风险组年龄、性别、BMI、并发症数量、肺毛细血管楔压比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。二分类Logistic回归分析显示，工作状态、BMI是PH患病的保护因素，WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级是PH患病的危险因素；居住在城市是PH风险分层的保护因素，营养风险、BMI及WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级是PH风险分层的危险因素，见表3。表1两组一般资料及超声心动图、右心导管检查结果比较项目总体(n=191)非PH组(n=65)PH组(n=126)P平均年龄(x±s,岁)52.性别[n(%)]0.334 男59(30.9)23(35.4)36(28.6) 女132(69.1)42(64.6)90(71.4) 居住地[n(%)]0.002 农村97(50.8)23(35.4)74(58.7) 城市94(49.2)42(64.6)52(41.3) 工作状态[n(%)]0.227 失业118(61.8)44(67.7)74(58.7) 就业73(38.2)21(32.3)52(41.3) 教育程度[n(%)]0.620 初中及以下64(33.5)19(29.2)45(35.7) 高中或中专97(50.8)36(55.4)61(48.4) 大专、本科及以上30(15.7)10(15.4)20(15.9) 平均BMI(x±s,kg/m2)22.收入水平[n(%)]0.155 低收入98(51.3)38(58.5)60(47.6) 高收入93(48.7)27(41.5)66(52.4) 平均营养风险评分(x±s,分)1.营养风险状况[n(%),分]0.343 无风险(0)76(39.8)30(46.2)46(36.5) 轻度风险(1)31(16.2)12(18.5)19(15.1) 中度风险(2)39(20.4)12(18.5)27(21.4) 高风险(≥3)45(23.6)11(16.9)34(27.0) 超声心动图 PASP(x±s,mmHg)75. 右心房(x±s,mm)42. 右心室(x±s,mm)25. 左室射血分数(x±s,%)62. 三尖瓣收缩期位移(x±s,mm)14.右心导管 mPAP(x±s,mm Hg)35. 肺毛细血管楔压(x±s,mm Hg)11. 心输出量(x±s,L/min)4. 肺血管阻力(x±s,Wood units)6. 右心房压力(x±s,mm Hg)3. 右室舒张末压力(x±s,mm Hg)18.功能分级[n(%)]0.000 Ⅰ级和Ⅱ级60(31.4)33(50.8)28(22.2) Ⅲ级和Ⅳ级131(68.6)32(49.2)98(77.8) 平均6-MWD(x±s,m)391.-MWD[n(%),m]0.013 <1652(2.4)0(0)2(3.10) 165～(57.8)6(31.6)42(65.6) >(39.8)13(68.4)20(31.1) 平均并发症数量(x±s,个)2.并发症数量[n(%),个]0.004 1～285(44.5)20(30.8)65(51.6)续表1两组一般资料及超声心动图、右心导管检查结果比较项目总体(n=191)非PH组(n=65)PH组(n=126)P 3～4102(53.4)45(69.2)57(45.2) ≥54(2.1)0(0)4(3.2) 心脏扩大[n(%)]0.015 无97(50.8)41(63.1)56(44.4) 有94(49.2)24(36.9)70(55.6) NT-proBNP(x±s,pg/mL)4 272.13±2 280.. 779.19±2 总胆红素(x±s,μmol/L)20.清蛋白(x±s,g/L)37.尿酸(x±s,μmol/L)384.肾小球滤过率(x±s,mL·min-1·1.73 m-2)89.死亡[n(%)]23(12.0)1(1.5)22(17.5)0.001生存时间(x±s,个月)15.表2基线特点在不同收入水平和营养状态组间的比较项目收入水平低收入组(n=60)高收入组(n=66)P营养风险状态无风险(n=46)轻度风险(n=19)中度风险(n=27)高风险(n=34)P平均年龄(x±s,岁)47.性别[n(%)] 男14(23.3)22(33.3)20(43.5)7(36.8)5(18.5)4(11.8) 女46(76.7)44(66.7)26(56.5)12(63.2)22(81.5)30(44.2)教育程度[n(%)] 初中及以下26(43.3)19(28.8)20(43.5)7(36.8)7(25.9)11(32.4) 高中或中专30(50.0)31(47.0)15(32.6)11(57.9)16(59.3)19(55.9) 大专、本科及以上4(6.7)16(12.7)11(23.9)1(5.3)4(14.8)4(11.8) BMI[n(%),kg/m2] <18.513(21.7)7(10.6)0(0)0(0)0(0)20(58.8) 18.5～<2434(56.7)40(60.6)28(60.9)9(47.4)23(85.2)14(41.2) 24～<279(15.0)13(19.7)14(30.4)6(31.6)2(7.4)0(0) ≥274(6.7)6(9.1)4(8.7)4(21.1)2(7.4)0(0) 平均并发症数量(x±s,个)32.肺毛细血管楔压(x±s,mm Hg)14.右心室(x±s,mm)28.表3社会经济状况、营养状况与PH患病、PH患者风险分层的关系项目PH患病模型1P模型2PPH患者风险分层模型1P模型2P社会经济状况 收入水平0.84(0.18,3.90)(0.22,5.37)(0.27,3.25)(0.19,2.89)0.663 教育程度1.32(0.39,4.42)(0.32,3.76)(0.22,1.26)(0.22,1.69)0.341 工作状态0.46(0.20,1.05)(0.11,0.95)(0.48,4.92)(0.34,4.01)0.799 居住地2.35(1.26,4.39)(2.52,27.17)(0.19,1.15)(0.04,0.67)0.011营养风险1.30(0.99,1.71)(0.50,1.34)(0.96,2.17)(1.00,3.29)(0.23,0.87)(0.05,0.56)(0.99,12.36)(1.77,80.33)0.011WHO功能分级3.78(1.98,7.22)(3.19,37.94)(7.96,159.04)(18.46,23.27)0.000并发症0.54(0.30,0.95)(0.20,1.36)(0.63,3.31)(0.50,6.17)0.376模型1:单变量模型；模型2:调整年龄(<60岁vs.≥60岁)；WHO功能分级：Ⅰ/Ⅱvs. Ⅲ/Ⅳ；并发症：<3vs. ≥32.4治疗情况 60例(47.62%)患者接受了PH靶向治疗，其中30例(23.81%)单药治疗，27例(21.43%)双药联合治疗，5例(3.79%)三药联合治疗，其余66例(52.38%)行常规治疗，包括强心、利尿、抗凝等。PH靶向治疗的患者中30例(23.81%)使用前列环素类似物，其中16例(12.70%)使用贝前列素、12例(10.32%)使用皮下注射曲前列尼尔、2例(1.59%)使用吸入用伊洛前列素；52例(41.27%)使用5磷酸二酯酶抑制剂，其中12例(9.52%)使用西地那非、40例(31.75%)使用他达那非；25例(19.84%)使用内皮素受体拮抗剂，其中11例(8.73%)使用波生坦、14例(11.11%)随访和预后 106例(84.0%)患者完成了随访，平均随访时间为(12.)个月，平均再住院为(2.)次，20例(15.87%)有1次再住院治疗，4例(3.17%)有2～3次再住院治疗。主要住院原因为心力衰竭(151例，51.72%)、呼吸衰竭(4例，13.79%)、肺部感染(3例，10.34%)和肺栓塞(2例，6.90%)。22例(17.46%)PH患者在随访中死亡，平均生存时间为(15.)个月，1年生存率和2年生存率分别为87.90%和84.00%。Cox回归分析显示年龄、PH靶向治疗与病死率相关(P<0.05)，但经济状态、营养状态、BMI与病死率无相关性(P>0.05)，见表4、图1。A：年龄小于60岁和大于或等于60岁生存曲线；B：PH靶向治疗和一般治疗生存曲线图1生存曲线图表4死亡相关因素COX分析项目OR95%CIP年龄8.322.35～～收入水平0.670.24～营养风险0.730.50～靶向治疗0.280.10～3 讨 论本研究首次调查重庆地区PH患者的临床特点、经济和营养状况、治疗及预后，结果显示，重庆地区的PH患者一般情况较差，右心导管显示mPAP及肺血管阻力明显升高，这与OLSSON等[4]及BURGER等[5]结果相似。PH患者的心功能及运动耐量较差，心功能较差患者比例比其他研究报道的更多，差异均有统计学意义(P<0.05)：2007年阜外心血管医院的研究显示WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级有61.11%(χ2=6.275,P=0.012)[2]，HARIKRISHNAN等[6]有36.5%(χ2=96.847,P=0.000)，THIENEMANN等[7]有66.00%(χ2=4.684,P=0.030)。另一方面，PH疾病分组和原发疾病也存在一定差异：HARIKRISHNAN等[6]、THIENEMANN等[7]及STRANGE等[8]诊断PH的研究中，原发疾病占比最多的均是左心疾病。而我国西南地区范围内最常见的PH类型是先天性心脏病(CHD)相关PAH(CHD-PAH)，国外报道成人CHD患者有5%～10%将出现PAH，荆志成教授团队报道成人CHD患者PAH的发病率约为33.90%[2]，远高于国外报道[9]。这与我国CHD患者诊断及矫治时间太晚有关，我国尚缺乏大规模的CHD相关PH的流行病学数据。在过去的几十年间我国西部的经济水平相对落后，这也是仅有少部分患者(38.20%)接受右心导管检查的重要原因。右心导管检查作为诊断PH的金标准，常用来指导治疗和预后评估[1]，但由于其属于侵入性检查且费用相对较高，在我国范围内尚未完全普及。此前的研究表明，较低的经济水平与IPAH的死亡风险密切相关[10]。本研究表明，作为社会经济地位要素之一的工作状态为PH的患病的保护因素。此外，有研究显示超重和肥胖的PAH患者预后更好[11]，本研究结果显示超重为PH患病的保护因素，低体重为PH风险分层的危险因素。此外本研究还显示营养风险为PH风险分层的危险因素，目前暂无其他机构PH患者营养状态的数据进行对比，但有研究显示营养不良和PH的发病率有关[12]，可以得知PH患者需要加强营养评估和指导。2015年ESC/ERS指南和我国的PH指南建议对WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级患者可采用初始联合治疗策略[13]。本研究中77.8%的PH患者为WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级，但采用联合治疗患者仅有21.43%，显著低于指南推荐标准。而BURGER等[5]研究的PH靶向治疗率为89.90%，我国和高收入国家的治疗现状也存在差距。可以推测，经济状况给PH患者的诊治带来了挑战。荆志成教授团队报道的PAH患者1、2、3和5年生存率分别是68.0%、56.9%、38.9%和20.8%[2]，但其研究中PH患者尚未接受PH靶向治疗；BURGER等[5]报道PAH患者1年生存率为91.0%；OLSSON等[4]报道的1、2、3年生存率分别是92%、83%和74%。我国PH的生存率和10年前比较虽有所改善，但和高收入水平国家比较仍然存在差距。Cox回归分析显示更小的年龄和接受PH靶向治疗是PH患者死亡的保护因素。但是经济状态、营养状态、BMI与病死率无相关性(P>0.05)。有研究指出，性别、经济状况、右心功能的参数都是PH患者死亡相关的独立危险因素[14]，但这些因素在本研究中差异均无统计学意义(P>0.05)，本课题组将对这些PH患者进行长期随访和管理，明确长期预后。本研究也存在一定局限性：(1)本研究纳入了5大类的PH患者，不同分类可能存在异质性。(2)本研究作为单中心研究可能存在选择偏倚，因此研究对象的特征无法代表整个群体。(3)本研究样本量不够大，后期需要纳入更多的PH患者并进行长期的生存分析和疗效观察。综上所述，重庆地区PH患者的原发疾病主要以先天性心脏病为主；PH患者的整体状况较差，主要表现为高mPAP和肺血管阻力，以及较差的心功能和运动耐量；PH患者经济状况及营养状况较差；工作状态、BMI是PH患病的保护因素，WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级是PH患病的危险因素；居住在城市是PH风险分层的保护因素，营养风险、BMI以及WHO功能分级Ⅲ/Ⅳ级是PH风险分层的危险因素；和高收入水平国家比较，PH靶向治疗率和生存率较低；年轻、接受PH靶向治疗是PH患者全因死亡的保护因素。参考文献[1]GALIE 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